Nọc độc rắn mamba đen bao gồm neurotoxin (dendrotoxin) và cardiotoxin cũng như chất độc khác như fasciculin.[14][30][36] Trong một thí nghiệm, độc tố có thừa nhất chứa trong nọc độc của mamba đen, quan sát được có khả năng giết chết một con chuột trong vòng 4,5 phút ngắn ngủi.[37] Dựa trên giá trị liều gây chết trung bình trên chuột nhắt (LD50), độc tính của rắn mamba đen từ tất cả nguồn tin được công bố như sau:

• (SC) Dưới da (thích hợp nhất cho vết cắn thực): 0.32 mg/kg,[35][38][39][40] 0.28 mg/kg.[35][41]
• (IV) Tĩnh mạch: 0.25 mg/kg,[38][39] 0.011 mg/kg.[42]
• (IP) Phúc mạc: 0.30 mg/kg (trung bình),[43] 0.941 mg/kg.[38] 0.05 mg/kg[44] (trích dẫn cuối cùng không rõ ràng nếu hoặc tiêm vào tĩnh mạch hoặc tiêm vào phúc mạc).

Vết cắn có thể tiết ra 100–120 mg lượng nọc độc trên trung bình và liều tối đa được ghi nhận là 400 mg.[30] Báo cáo rằng trước khi huyết thanh kháng độc phổ biến rộng rãi, tỷ lệ tử vong do một vết cắn gần như 100%.[15] Vết cắn của rắn mamba đen có khả năng có thể gây bại liệt cho con người trong vòng 45 phút, hoặc ít hơn.[45] Nếu không có biện pháp can thiệp hiệu quả, tử vong thường diễn ra trong vòng 7-15 giờ.[30] Hiện nay, một loại huyết thanh đa hóa trị do viện nghiên cứu y tế Nam Phi sản xuất để điều trị rắn mamba đen cắn từ nhiều địa phương.[46]

Nếu bị cắn, những triệu chứng thần kinh hay thần kinh-cơ ban đầu xuất hiện thường gồm có chứng đau đầu và trong miệng xuất hiện mùi vị kim loại, sau đó có thể kèm theo bộ ba triệu chứng như dị cảm, đổ mồ hôi nhiều, chảy nước bọt.[47] Những triệu chứng khác gồm có sụp mí mắt và tê liệt hành tủy dần dần.[47] Đau khoanh vùng hoặc tê nhức xung quanh chỗ cắn khá phổ biến nhưng thường không nghiêm trọng;[48] do đó, áp một mảnh băng gạc vết thương vào vết cắn là cách khả thi và có thể khiến cho tiến trình tấn công của độc tố thần kinh bị chậm lại.[47] Nếu không điều trị thích hợp, triệu chứng thường tiến triển đến phản ứng nặng hơn như nhịp tim nhanh bất thường hay chấn động mô thần kinh, dẫn đến tử vong do ngạt thở, trụy tim mạch hoặc suy hô hấp.[30][36][47]